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FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione L'angiotensina II è formata da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II). L'angiotensina II è l'agente principale pressoria del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono vasocostrizione. stimolazione della sintesi e il rilascio di aldosterone. stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Il telmisartan blocca la vasocostrittore e aldosterone secrezione di effetti dell'angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 in molti tessuti, come la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente dalle vie di sintesi dell'angiotensina II. Vi è anche un recettore AT 2 presente in molti tessuti, ma AT 2 non è nota per essere associata con l'omeostasi cardiovascolare. Telmisartan ha affinità molto maggiore (& gt; 3.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il blocco del sistema renina-angiotensina con ACE-inibitori, che inibiscono la biosintesi di angiotensina II da angiotensina I, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. ACE inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata anche da ACE. Poiché telmisartan non inibisce l'ACE (chininasi II), non influenza la risposta alla bradichinina. Se questa differenza non ha rilevanza clinica non è ancora noto. Telmisartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. Il blocco del recettore dell'angiotensina II inibisce il feedback normativo negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma II livelli circolanti il conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica e angiotensina non superare l'effetto del telmisartan sulla pressione sanguigna. Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I diuretici tiazidici influiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sale sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Indirettamente, l'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, aumento della secrezione di aldosterone, aumenti di perdita di potassio urinario, e diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato da parte dell'angiotensina II, così co-somministrazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidici, non è del tutto chiaro. Farmacocinetica Telmisartan Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco (Cmax) di telmisartan sono raggiunte in 0,5-1 ore dalla somministrazione. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di circa il 6% con la compressa da 40 mg e circa il 20% dopo una dose di 160 mg. La biodisponibilità assoluta di telmisartan è dose-dipendente. A 40 e 160 mg la biodisponibilità è stata del 42% e 58%, rispettivamente. La farmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale non sono lineari nel range di dosaggio 20-160 mg, con più di incrementi proporzionali delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) con dosi crescenti. Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con eliminazione terminale emivita di circa 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di valle di telmisartan con somministrazione una volta al giorno sono circa il 10-25% delle concentrazioni plasmatiche di picco. Telmisartan ha un indice di accumulo nel plasma di 1,5-2,0 su somministrazioni ripetute una volta al giorno. Idroclorotiazide Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata osservata variare tra 5,6 e 14,8 ore. Metabolismo ed eliminazione Telmisartan In seguito a somministrazione sia endovenosa che per via orale di 14 C-marcato telmisartan, la maggior parte della dose somministrata (& gt; 97%) è stata eliminata immutata nelle feci attraverso escrezione biliare; solo quantità sono state trovate nelle urine (0,91% e 0,49% della radioattività totale, rispettivamente). Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione che forma un acilglucuronide farmacologicamente inattivo; glucuronide del composto precursore è l'unico metabolita che è stato identificato nel plasma umano e nelle urine. Dopo una singola dose, il glucuronide rappresenta circa l'11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan. La clearance plasmatica totale di telmisartan è & gt; 800 ml / min. Emivita terminale e la clearance totale sembrano essere indipendente dalla dose. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore. Distribuzione Telmisartan Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (& gt; 99,5%), in particolare all'albumina e & alfa; glicoproteina 1 acida. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nel range di concentrazione ottenuto con dosi raccomandate. Il volume di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 litri, che indica un ulteriore legame tessutale. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Popolazioni speciali Pediatrici: Telmisartan farmacocinetica non sono state studiate in pazienti & lt; 18 anni di età. Geriatric: La farmacocinetica del telmisartan non differisce tra i pazienti anziani e quelli con meno di 65 anni (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Sesso: Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte superiori nelle donne che negli uomini. Negli studi clinici. tuttavia, senza aumenti significativi nella risposta della pressione sanguigna o nell'incidenza di ipotensione ortostatica sono stati trovati in donne. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario. Insufficienza renale: l'escrezione renale non contribuisce alla clearance di telmisartan. Sulla base dell'esperienza limitata ai pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-80 ml / min, la clearance media di circa 50 ml / min), nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Telmisartan non viene rimosso dal sangue da emofiltrazione (vedi Precauzioni e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono aumentate, e la biodisponibilità assoluta si avvicina al 100% (vedi Precauzioni e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Interazioni con altri farmaci Farmacodinamica Telmisartan In volontari sani, una dose di 80 mg telmisartan inibito la risposta pressoria di un'infusione endovenosa di angiotensina II di circa il 90% a concentrazioni plasmatiche di picco con circa il 40% di inibizione persiste per 24 ore. La concentrazione plasmatica di attività dell'angiotensina II e di plasma renina (PRA) è aumentata in modo dose-dipendente dopo singola somministrazione di telmisartan a soggetti sani e somministrazione ripetuta di pazienti ipertesi. La somministrazione una volta al giorno fino a telmisartan 80 mg a soggetti sani, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Negli studi più dosi con i pazienti ipertesi, non c'erano variazioni clinicamente significative negli elettroliti (potassio sierico o sodio), o in funzione metabolica (compresi i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi. HDL, LDL, glucosio, o acido urico). In 30 pazienti ipertesi con normale funzionalità renale trattati per 8 settimane con telmisartan 80 mg o telmisartan 80 mg in associazione con idroclorotiazide 12,5 mg, ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi rispetto al basale il flusso ematico renale, velocità di filtrazione glomerulare, frazione di filtrazione, resistenza renovascolare. o la clearance della creatinina. Idroclorotiazide Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, picchi di circa 4 ore e dura circa 6 a 12 ore. Test clinici Telmisartan Gli effetti antipertensivi di telmisartan sono state dimostrate in sei principali studi clinici controllati con placebo, lo studio di una serie di 20-160 mg; uno di questi ha esaminato gli effetti antipertensivi di telmisartan e idroclorotiazide in combinazione. Gli studi hanno coinvolto un totale di 1773 pazienti con ipertensione lieve-moderata (pressione diastolica di 95-114 mmHg), 1.031 dei quali sono stati trattati con telmisartan. Dopo la somministrazione una volta al giorno di telmisartan, l'entità della riduzione della pressione arteriosa rispetto al basale dopo il placebo è stato di circa sottrazione (PAS / PAD) 6-8 / 6 mmHg per 20 mg, 9-13 / 6-8 mmHg per 40 mg, e 12 13 / 7-8 mmHg per 80 mg. Dosi più elevate (fino a 160 mg) non sembrano causare un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna. All'inizio della terapia antiipertensiva con telmisartan, la pressione sanguigna è stata ridotta dopo la prima dose, con una riduzione massima di circa 4 settimane. Con la sospensione del trattamento con compresse telmisartan, la pressione arteriosa è tornata gradualmente ai valori di base per un periodo di diversi giorni a una settimana. Durante gli studi a lungo termine (senza controllo placebo) l'effetto di telmisartan sembrava essere mantenuta per almeno un anno. L'effetto antipertensivo di telmisartan non è influenzata dall'età del paziente, sesso, peso o indice di massa corporea. Sangue risposta della pressione nei pazienti neri (di solito una popolazione a basso renina) è notevolmente inferiore a quella nei pazienti caucasici. Questo è stato vero per la maggior parte, ma non tutti, antagonisti dell'angiotensina II e ACE-inibitori. L'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 3 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale. A dosi di 20, 40, e 80 mg, l'effetto antipertensivo della somministrazione una volta al giorno di telmisartan viene mantenuto per l'intervallo di dose completa di 24 ore. Con il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa automatizzato e misurazioni della pressione sanguigna convenzionali, il rapporto di 24 ore attraverso a picco per 40-80 mg di dosi di telmisartan è 70-100% sia sistolica e diastolica. L'incidenza di symptoma ortostatica tic dopo la prima dose in tutti gli studi controllati è stata bassa (0,04%). Non ci sono stati cambiamenti nella frequenza cardiaca di pazienti trattati con telmisartan in studi controllati. Telmisartan e Idroclorotiazide In studi clinici controllati con più di 2500 pazienti, 1017 pazienti sono stati esposti a telmisartan (20-160 mg) e idroclorotiazide concomitante (6,25-25 mg). Questi studi hanno incluso uno studio fattoriale con le combinazioni di telmisartan (20, 40, 80, 160 mg, o placebo) e idroclorotiazide (6,25, 12,5, 25 mg e placebo). Quattro altri studi di almeno sei mesi di durata autorizzati add-on di idroclorotiazide per i pazienti che o non erano adeguatamente controllati con la dose randomizzata monoterapia o non avevano raggiunto una risposta adeguata dopo aver completato l'up-titolazione del telmisartan. La combinazione di telmisartan e idroclorotiazide ha determinato additivo diminuisce con il placebo in sistolica e diastolica a valle di 16-21 / 9-11 mmHg per dosi comprese tra 40 / 12,5 mg e 80/25 mg, rispetto al 9-13 / 7 -8 mm Hg per telmisartan 40 mg a 80 mg e 4/4 mmHg per l'idroclorotiazide 12,5 mg da solo. In studi controllati attivi, l'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a dosi frazionate di telmisartan nei pazienti che non hanno ottenuto o mantenere adeguata risposta con telmisartan in monoterapia ulteriormente ridotto sistolica e diastolica. L'effetto antipertensivo era indipendente dall'età o dal sesso. Non c'era essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca nei pazienti trattati con l'associazione di telmisartan e idroclorotiazide nello studio controllato con placebo. Ultima rivista RxList: 2012/01/30 Questa monografia è stato modificato per includere il nome generico di marca e in molti casi. Micardis HCT (telmisartan e idroclorotiazide) Informazione generale Micardis è una pillola contenente 2 farmaci composti di idroclorotiazide e di telmisartan. L'idroclorotiazide è un diuretico ed telmisartan è un attivo per via orale antagonista di angiotensin II che agisce sul recettore AT1 sottotipo. Micardis è disponibile solo prescrizione. Risultati clinici Studi clinici hanno coinvolto più di 2500 pazienti sono stati condotti per verificare gli effetti di telmisartan e idroclorotiazide in combinazione per il trattamento dell'ipertensione. 1017 pazienti hanno ricevuto telmisartan (20-160 mg) e idroclorotiazide concomitante (6,25-25 mg). Uno studio fattoriale è stato incluso in cui i pazienti hanno ricevuto una combinazione di telmisartan (20, 40, 80, 160mg o placebo) e idroclorotiazide (6,25, 12,5, 25 mg e placebo). Per i pazienti che non hanno vissuto un adeguato controllo della loro condizione con la dose randomizzato monoterapia o non avevano raggiunto una risposta adeguata dopo aver completato l'up-titolazione del telmisartan, altre quattro studi si sono tenute di almeno sei mesi di durata che ha permesso l'add-on di idroclorotiazide . La combinazione di telmisartan e idroclorotiazide ha determinato additivo diminuisce con il placebo in sistolica e diastolica a valle di 16-21 / 9-11 mmHg a 40 / 12,5 mg e 80 / 12,5 mg, rispetto al 9-13 / 7-8 mmHg per telmisartan 40 mg a 80 mg e 4/4 mmHg per l'idroclorotiazide 12,5 mg da solo. In studi controllati attivi, l'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a dosi frazionate di telmisartan nei pazienti che non hanno ottenuto o mantenere adeguata risposta con telmisartan in monoterapia ulteriormente ridotto sistolica e diastolica. L'effetto antipertensivo era indipendente dall'età o dal sesso. Non c'era essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca nei pazienti trattati con l'associazione di telmisartan e idroclorotiazide nello studio controllato con placebo. (Da FDA Label) Effetti collaterali Micardis è stato trovato per causare morbilità e morte fetale e neonatale se assunto da donne in gravidanza. Numerosi difetti di nascita sono stati riportati associati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Le donne incinte dovrebbero interrompere l'uso del Micardis il più presto possibile e medici dovrebbero avvertirli di tutti i rischi per la loro feto se si decide di continuare il trattamento. Possibili effetti collaterali di Micardis includono, ma non sono limitati a: fatica sintomi simil-influenzali vertigini diarrea nausea sinusite Infezione del tratto aereo superiore Negli studi clinici effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e non hanno richiesto l'interruzione della terapia. Meccanismo di azione L'angiotensina II è formata da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II). L'angiotensina II è l'agente pressorio principio del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e il rilascio di aldosterone, la stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Il telmisartan blocca il vasocostrittore e aldosterone secrezione di effetti dell'angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 in molti tessuti, come la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente dalle vie di sintesi dell'angiotensina II. Vi è anche un recettore AT 2 presente in molti tessuti, ma AT 2 non è nota per essere associata con l'omeostasi cardiovascolare. Telmisartan ha affinità molto maggiore (& gt; 3.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il blocco del sistema renina-angiotensina con ACE-inibitori, che inibiscono la biosintesi di angiotensina II da angiotensina I, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. ACE inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata anche da ACE. Poiché telmisartan non inibisce l'ACE (chininasi II), non influenza la risposta alla bradichinina. Se questa differenza non ha rilevanza clinica non è ancora noto. Telmisartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. Il blocco del recettore dell'angiotensina II inibisce il feedback normativo negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma II livelli circolanti il conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica e angiotensina non superare l'effetto del telmisartan sulla pressione sanguigna. Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I diuretici tiazidici influiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sale sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Indirettamente, l'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, aumento della secrezione di aldosterone, aumenti di perdita di potassio urinario, e diminuisce n potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato da parte dell'angiotensina II, così co-somministrazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidici, non è del tutto chiaro.
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